DERMATITIS HERPETIFORME

DIAGNOSTICO Y CONCEPTOS GENERALES

Desorden cutáneo, crónico, polimorfo, muy pruriginoso, inducido por trastornos en la absorción del gluten, que presenta como principales carácterísticas depósitos de IgA granular subepidérmico y grados variables de enteropatía por gluten, idéntico a lo observado en la Enfermedad Celíaca (EC), por lo que puede combinar características de la enfermedad cutánea y la intestinal.

Su primera descripción corresponde a Louis Duhring en el año 1884, como un proceso crónico de piel, intensamente pruriginoso y polimorfismo característico, y su asociación con trastornos intestinales con alteraciones de la absorción del gluten, recién ocurre en el año 1966 y lo realiza Marks y colaboradores. Cormane, en 1967, describe la presencia de una inmunoglobulina en la unión dermoepidérmica que, en 1969, van der Meer identifica como IgA. Chorzelski, en 1979, diferencia la Dermatitis Herpetiforme (DH) de la Enfermedad IgA lineal en base a los hallazgos en la estudios de inmunofluorescencia y en el año 1983 también describen el hallazgo de un autoanticuerpo contra endomisio presente tanto en suero de pacientes con DH como de EC.

BASES GENÉTICAS.

Se encuentra estrictamente asociado a HLA-DQ2 y DQ8. En la población caucásica, el 85% se asocia a DQ2 y el 15% restante a DQ8.

EPIDEMIOLOGÍA.

DH es una enfermedad rara, con una prevalencia de 10-75/100000 hab, y una incidencia de 1-3.5. De muy baja ocurrencia en la población asiática y afro-americanos, más frecuentes entre los noreuropeos y Estados Unidos. Mientras el inicio de la enfermedad en la adultos es más frecuente en Europa del norte, la afección de los niños en más frecuente en los países mediterráneos. La mayor prevalencia de 75/100000 y la mayor incidencia de 3.5% se registra en Finlandia. Respecto de los géneros, mientras EC es más frecuente en mujeres, se observa mayor frecuencia de DH en varones, siendo el rango V:M de 3:2. Pero es cierto que las mujeres se ven más afectadas por debajo de los 20 años.

PRONÓSTICO.

En el caso del Penfigoide Ampollar, su curso tiende a ser autolimitado, durando de meses a años, en tanto sea causado por algún factor identificable, como los fármacos antes mencionados. En el caso del Pénfigo Vulgar, el curso puede ser más prolongado y no ser autolimitado, salvo en caso de la variante paraneoplásica, que puede remitir en caso de resolver el proceso subyacente. En el pasado, su desenlace era fatal irremediablemente hasta la aparición de los corticosteroides, descendiendo la mortalidad dramáticamente, sin dejar de considerar que la muerte es la regla si no se dispone tratamiento y la morbilidad es muy alta aún con tratamiento.

ENFERMEDAD CELIACA.

DIAGNÓSTICO Y CONCEPTOS GENERALES.

Es un desorden sistémico inmunomediado, relacionado con la mala absorción de determinados alimentos que contienen gluten, en personas genéticamente determinadas, caracterizado por la combinación variable de manifestaciones clínicas dependientes del gluten, anticuerpos celiacos específicos, HLA DQ2 y DQ8 y enteropatía. El gluten ingerido por trigo, avena, cebada y centeno dispara la activación de células T, produciendo auto anticuerpos contra transglutaminasa, atrofia de vellosidades intestinales con hiperplasia de las criptas.

CARACTERÍSTICAS COMUNES A EC Y A DH.

Los mismos péptidos derivados del gluten (principalmente gliadina) pueden ser el gatillo en ambas entidades y la presentación a la célula T requiere la presencia de HLA DQ2 y 8. Los autoanticuerpos hacen blanco en los mismos epitopes de Antitransglutaminasa 2 (TG2) produciéndolos durante el consumo de gluten, mientras que dejan de producir cuando se suspende el consumo.

En pacientes con DH puede verse el cuadro completo de enteropatía por gluten: 25-30% de los casos presentan arquitectura vellositaria conservada (MARSH 0) o con aumento de linfocitos intraepiteliales (MARSH I), hiperplasia de las criptas (MARSH II), mientras que en 70-75% de los pacientes, además se observa atrofia vellositaria moderada a severa con hiperplasia de criptas (MARSH IIIC). Pacientes con DH conocida que presentan estructura vellositaria normal, se altera luego de consumir gluten. Tanto las manifestaciones gastrointestinales como cutáneas en estos pacientes remiten con dieta estricta libre de gluten. La intolerancia al gluten es definitiva tanto en DH como en EC y no tiene curación. Manifestaciones de ambas enfermedades pueden alternar en una misma persona en diferentes momentos a lo largo de su vida y en familiares de primer grado.

DIAGNÓSTICO.

El diagnóstico de DH se basa clásicamente en muy pocos elementos que se detallan a continuación.

1. Historia Clínica.

2. Examen Físico.

3. Examen Histopatológico.

4. Inmunofluorescencia Directa.

5. Examen Serológico (Inmunofluorescencia Indirecta).

6. Evaluación Gastrointestinal.

Es importante considerar no indicar tratamiento específico con dietas libre de gluten y/o dapsona hasta completar los procedimientos diagnósticos específicos ya pueden modificar los resultados y dificultar las conclusiones.

Debido a la predisposición genética de la DH, es importante realizar screening en todos los familiares genéticamente relacionados buscando DH o EC.

Manifestaciones Cutáneas.

Es característico de esta enfermedad su polimorfismo de sus manifestaciones cutáneas, mostrando papulas, excoriaciones, vesículas y ampollas pequeñas, ronchas, todas ellas en distintos estadios de evolución, asociadas a prurito severisimo e incoercible y refractario a cualquier medida terapéutica que, es cercano a una sensación urente, ubicada preferiblemente en áreas extensoras del cuerpo, frecuentemente expuestas a roce, como codos, rodillas, hombros, espalda y cuero cabelludo. Es muy importante su impacto en la calidad de vida provocando alteraciones psicológicas a gran escala. Como consecuencia del rascado crónico, se observan lesiones muy comunes como liquenificación, hiper e hipoccomía residual. El cuadro puede iniciar con petequias y púrpura de distribución acral. Lesiones hemorrágicas en dedos de manos y pies.

Formas raras de presentación pueden ser compromiso facial exclusiva, con lesiones maculares, apariencia simil vasculitis leucocitoclástica, queratodermia palmoplantar, lesiones urticarianas o tipo prurigo.

Manifestaciones Orales.

El compromiso oral es sumamente infrecuente, pero puede acompañarse de síntomas subjetivos como boca seca o sensación urente. En el examen físico puede observarse aftas, úlceras, máculas rojas en mucosa oral y lengua.

Aquellos pacientes con manifestaciones gastrointestinales presentan más compromiso mucoso que aquellos con manifestaciones cutáneas solamente.

Manifestaciones Gastrointestinales y Otras.

Forman parte del espectro de manifestaciones de DH, aunque su presencia es menos frecuente que en EC. Estas pueden ser asintomáticas a pesar del hallazgos de cambios histológicos. Muy pocos pacientes (15-20%) pueden presentar diarrea crónica o episódica, constipación, retortijones, dolor, pérdida de peso o palidez. En niños puede registrarse mala absorción, déficit de hierro y reducción de los índices de crecimiento.

Otras manifestaciones Aisladas.

Otros hallazgos posibles en estos pacientes incluyen infertilidad, enfermedad hepática, neuropatía, neuropatía y ataxia cerebelosa.

Además deben evaluarse posibles enfermedades asociadas como tiroideopatias, malignidad (linfomas, leucemias), diabetes, enfermedad de Adisson, vitiligo, alopecia areata y otras enfermedades autoinmunes.

Exámenes Complementarios.

Histopatología.

La muestra para biopsia debe ser obtenida con un punch de entre 4 y 5mm, de una lesión ampollar intacta y evitar que ésta se rompa para su correcto estudio. Los elementos diagnósticos son acúmulos de neutrófilos conformando microabscesos en dermis papilar. Despegamiento dermoepidérmico con la consecuente formación de vesícula. Presencia de eosinófilos en número varíable en el infiltrado con predominio de los neutrófilos. Estos hallazgos por sí sólos no permiten diferenciarla de otras enfermedades inmunoampollares como enfermedad IgA lineal, penfigoide ampollar o epidermolisis ampollar adquirida, entre otras.

Inmunofluorescencia Directa.

Esta es, tal vez, la técnica que permite el diagnóstico de certeza, considerada como técnica estándar de oro. Consiste en obtener una muestra de piel sana, de una zona cercana a una lesión mediante técnica de punch o losange. Esta muestra se cultiva en solución con reactivo inmunomarcado con reactivo fluorescente. En el caso de DH se obtiene una marcación a nivel de unión dermoepidérmica, de una imagen granular a expensas de IgA, patrón patognomómico. Además los depósitos de IgA se observan en los vasos de dermis papilar, a veces también reticular y, menos, frecuente, fibras elásticas, músculo piloerector, alrededor de folículo piloso y en membrana basal de ductus y glándula sudorípara.

En ocasiones se han visto series de pocos pacientes que presentan depósitos granulares de C3 únicamente a nivel dermoepidérmico, en ausencia de otros marcadores, proponiéndose la denominación de “Dermatosis C3 granular”.

Se observan rara vez falsos positivos en el caso de EC en ausencia de hallazgos de DH, tal es el caso de dermatitis por contacto, tinea o psoriasis.

También son infrecuentes de ver los falsos negativos, por razones de errores de técnicas, mala pepraración de la muestra y defecto de la toma de muestra. También puede observarse en pacientes medicados con corticosteroides durante la toma.

Inmunofluorescencia Indirecta (IFI).

Los anticuerpos investigados son antigliadina, antigliadina deaminada, antiendomisio y antitransglutaminasa. La misma puede realizarse por IFI o por ELISA, sólo importándonos la primera de ellas.

La microscopía por IFI sirve para detectar cuali-cuantitativamente anticuerpos antiendomisio (EMA) en el suero de estos pacientes, teniendo una doble ventaja: diagnóstico y screening, pero es un método sumamente complejo y requiere personal capacitado. Para detección de Anticuerpo Antiendomisio IgA (IgA EMA) se utiliza esófago de mono con un patrón en “pañal de abeja” alrededor de las fibras de músculo liso. Otros sustratos pueden ser utilizados como utero de mono, esófago de conejo, apéndice humano normal, etc. En pacientes con DH no tratados, EMA presenta una sensibilidad cercana a 60-90%, mientras que en pacientes con EC es aún mayor.

Diagnóstico Intestinal.

Se recomienda la biopsia intestinal en los pacientes con DH para evaluar el grado de enteropatía presente. Deben realizarse cuatro tomas biopsia de duodeno y una de bulbo duodenal para la investigación por vídeo Endoscopia alta.
Los test de malaabsorción intestinal tiene muy baja sensibilidad, ya tiene que haber una muy severa disminución de la superficie vellositaria para mostrar la alteración de la absorción. Mientras tanto, bajos niveles de ferritina sérica puede ser signo de mala absorción.
Si bien el diagnóstico de DH se realiza por IFD de piel solamente, la evaluación de intestino delgado es necesaria para generar una estrategia de tratamiento, dejando en claro que que no es solamente un problema de piel.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.

Exámenes de Laboratorio Auxiliares.

Genotipificación de Haplotipos HLA.

La asociación estrecha con EC, requiere que se realice la tipificación de haplotipos HLA como mayor factor de riesgo genético, siendo el más frecuente el heterodimero DQ2,5, DQ2,2 también conocido como DQ2 (95%) y, en menor medida, el DQ8 (5%), que proveen una sensibilidad cercana al 100% para EC y DH.

Investigación de Comorbilidades.

Múltiples enfermedades autoinmunes como tiroideopatias, diabetes tipo I, enfermedad de Addison, síndromes multiendocrinos y trastornos linfoproliferativos se observan con mayor prevalencia en DH y EC.
La enfermedad tiroidea subclínica es muy frecuente en estos pacientes y debe ser testeada siempre. En el caso de los linfomas es menos frecuente la asociación por ende, la búsqueda debe realizarse sólo ante la sospecha clínica.

La evaluación del riesgo cardiovascular debe ser considerada ya que la alimentación de estos pacientes reemplaza los déficit nutrionales con exceso de lípidos, azúcar y sal, transformando en una dieta hipercalórica, con el consecuente impacto cardiometabólico (obesidad, dislipemia, insulina resistencia, síndrome metabólico y ateroesclerosis, por lo que en hombres mayores de 50 años y mujeres de 50 años, debe hacerse foco en estos factores de riesgo, como tabaco, alcohol, hipertensión, diabetes, dislipemia e hiperuricemia.

Evaluación de Malaabsorción.

Las principales consecuencias de no poder incorporar nutrientes correctamente son pérdida de peso, alopecia, anemia y deficit de absorción de vitaminas y minerales. Es necesario realizar una evaluación correcta de los aportes nutricionales al inicio de la evaluación de la DH. La mejor evaluación de la absorción intestinal es el estudio histopatológico de las vellosidades intestinales. Otros test utilizados para esta evaluación (D-Xilosa) no son tan sensibles en la detección de enteropatía. Estudios que evalúen la densidad mineral ósea, pueden alertar sobre mala absorción.

Diagnóstico Diferencial.

DH debe diferenciarse de todas aquellas dermatosis pruriginosas, escoriadas y ampollares. Pero las más importantes son las inmunoampollares. Aquí fundamentalmente encontramos penfigoide ampollar, epidermolisis adquirida, dermatosis IgA lineal, pénfigo IgA, lupus eritematoso ampollar, penfigoide anti Laminina (o anti p-200), pénfigo herpetiforme.
De todos modos, debido a su gran polimorfismo, puede confundirse con otras dermatosis pruriginosas, escoriadas, no autoinmunes, como dermatitis atópica, escabiosis, foliculitis, prurigos, reacción por picaduras de artrópodos.
La búsqueda debe ser permanente y realizar todos los estudios complementarios necesarios, ya que presentación clínica puede ser muy conflictiva.

Tratamiento.

La principal opción terapéutica en la actualidad es la implementación de la dieta libre de gluten (DLG) asociado a Dapsona. La DLG es la única opción causal, que sólo puede iniciar luego de completar los exámenes.
Otras opciones terapéuticas son sulfazalasina, corticosteroides a altas dosis y antihistamínicos, aunque menos eficientes, se consideran ante la imposibilidad de ser administrada la dapsona.
DLG se asocia con una rápida resolución de los signos y síntomas de la enfermedad celíaca, eliminación de los autoanticuerpos IgA circulantes y la disminución del riesgo de desarrollar linfoma intestinal promovido por la estimulación antigénica. Sin embargo, al resolución de las lesiones cutáneas puede necesitar meses e incluso, años. Los autoanticuerpos IgA pueden estar depositados en la dermis hasta una década, siempre bajo estricto cumplimiento de DLG. En relación a los beneficios de DLG, promueve la mineralización ósea, mejora la calidad de vida y previene la DH refractaria.
El gluten provee estructura y elasticidad a los productos de panadería. DLG consiste en eliminar cereales como trigo, avena, cebada y centeno, en productos como panificados, pastas, horneados. Los cereales prohibidos pueden ser reemplazados por otros carbohidratos complejos como arroz o maíz, y algunos pseudo cereales como sorgo, mijo, quinoa. Otros alimentos que pueden ingerirse sin restricción son huevo, lácteos, quesos, carnes rojas, pescados, frutas, vegetales y legumbres.
Cabe destacar que los pacientes no deben comenzar con una DLG antes de recibir el diagnóstico final.
Tanto las regulaciones locales como internacionales ayudan a estos pacientes a identificar los alimentos libres de gluten.
Para considerar la condición “libre de gluten” los alimentos deben contener menos de 20mg/kg de gluten. Los alimentos considerados con muy bajo contenido en gluten tienen 100mg/kg de gluten, y no son aptos para pacientes con EC/DH y su consumo debe ser restringido.
Pequeñas cantidades de gluten pueden actuar como gatillo en pacientes con DH. El gluten puede estar escondido en algunos alimentos como salsas, comidas preparadas e incluso, en pescados. Por lo tanto, la contaminación cruzada puede estar presente en comidas preparadas en casa o en un restaurante.
La eliminación de la dieta de cereales que contienen gluten puede factor causal de deficiencia de vitamina B. Ante la implementación de DLG debe indicarse el agregado de hierro y calcio.
Para formular una correcta DLG es indispensable contar con un nutricionista, que pueda proveer un listado de alimentos que contengan gluten primariamente o posiblemente contaminados. Los pacientes que siguen una dieta que se basa únicamente en el arroz y el maíz como azúcares complejos, en teoría, tienen un mayor riesgo de exposición al arsénico y a las micotoxinas.
Es muy importante que a pacientes con comorbilidades como diabetes tipo I se le informe las alternativas dietéticas como productos libres de gluten y cereales con alto índice glucémico.
Sobrepeso y obesidad afectan tanto a pacientes con EC como con DH, y se presentan al inicio de la enfermedad. Tener en cuenta que con el inicio de la DLG puede producirse un rebote en el peso del paciente, por lo que debe implementarse una dieta normocalórica con el objeto de prevenir trastornos cardiovasculares.
Durante la DLG debe considerarse el aporte de micronutrientes y suplementos vitamínicos (vitamina D, hierro, calcio, etc), que debe evaluarse según el déficit que presente. De todos modos esto en contradictorio debido a la presencia de mala absorción que afecta su incorporación.

Dapsona.

Es la droga de elección de primera línea para el tratamiento sintomático de DH. Mientras la DLG comienza a ser efectiva (6-24 meses), esta mitiga los daños causados por la enfermedad y el prurito. Su inicio de acción es rápido, resolviendo lesiones y síntomas en 3-4 días, en tanto que las manifestaciones esparcen rápidamente ante su suspensión.
Se considera de vital importancia el dosaje de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa previo a su administración. La dosis de inicio depende de la severidad de las manifestaciones. Iniciar regímenes de bajas dosis puede minimizar el riesgo de eventos adversos. Puede iniciarse con 25mg/día por medio, para luego subir 25mg/día, cada semana hasta llegar a 200mg/día, hasta lograr el control de la enfermedad. Luego, como fase de mantenimiento, establecer dosis de 0.5-1mg/kg/día. Si el compromiso cutáneo es severo y no presenta deficiencia enzimática, puede iniciarse con 50mg dos o tres veces por día. En caso de daño renal no es necesario realizar ajuste de dosis.

El mecanismo de acción de DDS aún no está totalmente dilucidado. Presenta acción antiinflamatoria por inhibición de neutrófilos y activación y migración de eosinófilos. Previene la destrucción tisular por inhibición de mieloperoxidasa, enzima neutrofilica responsable de la producción de tóxicos oxidativos.

Los efectos adversos de DDS son habitualmente dosis-dependientes, aparecen luego de determinado tiempo y son bien tolerados en pacientes jóvenes y de mediana edad. Los idioasincráticos pueden aparecer raramente. Los efectos adversos mayores dosis dependientes (tóxicos) son metahemoglobinemia, anemia hemolítica, neutropenia, cefalea, mareos, debilidad, fatiga, náuseas y vómitos. Son más frecuentes en aquellos pacientes con deficiencia enzimática, en quienes padecen comorbilidades que disminuyen la oxigenación tisular y en personas añosas. En estas condiciones es aconsejable administrar dosis bajas y control estricto del paciente. Con niveles de metahemoglobinemia de entre 20-40%, pueden aparecen síntomas como los mencionados anteriormente, lo que requiere reducción de dosis. Con niveles superiores al 45% (dosis de 200mg/día) pueden observarse eventos adversos serios como acidosis, disnea, crisis epiléptica, arritmias y coma.
Otros eventos adversos a DDS incluyen la hipersensibilidad que se presenta asociado a eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) dentro de 2-6 semanas de tratamiento, hipo-agranulocitosis, fotosensibilización, neuropatía periférica, entre otros.
Si bien atraviesa placenta, se considera segura para madre y feto. Esta presente en leche materna y puede producir anemia en bebés.