LUPUS ERITEMATOSO CUTÁNEO

Definición. Qué es el Lupus Eritematoso

Lupus Eritematoso (LE) es una enfermedad infrecuente, inflamatoria, clásico ejemplo de autoinmunidad, tal vez la primera donde se describió este fenómeno.

En el caso de Lupus Eritematoso Cutáneo (LEC) las manifestaciones clínicas son variadas y heterogéneas. Su ocurrencia puede ser como proceso independiente o como una manifestación de Lupus Eritematoso Sistémico (LES), por lo que ambas entidades deben ser claramente diferenciadas.

Las manifestaciones cutáneas se diferencian en específicas y no específicas, de acuerdo a criterios histológicos, según James Guilliam. Las primeras fueron luego evaluadas según criterios clínicos, histológicos, serológicos y genéticos. La Clasificación de Düsseldorf (2004) es la última aceptada y es detallada a continuación:

• Lupus Eritematoso Cutáneo Agudo (LECA)

• Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo (LECSA)

• Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico (LECC)

  • Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico Discoide (LECD)

  • Lupus Eritematoso Cutáneo Sabañón o Lupus Sabañón

  • Lupus Eritematoso Cutáneo Profundo/Paniculitis Lúpica

• Lupus Eritematoso Cutáneo Intermitente (LECI)

  • Lupus Eritematoso Cutáneo Tumidus (LECT)

Entre las manifestaciones inespecíficas podemos encontrar al fenómeno de Raynaud, telangiectasias periungueales, livedo racemoso, entre otros.

Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico (LECC).

El LECD es, tal vez, la variante más característica y frecuente. Puede presentarse como localizada (cara y cuero cabelludo) o diseminada (frecuentemente asociada a LES). Puede localizarse también en tronco superior y cara extensora de extremidades y, menos frecuente, puede afectar la mucosa oral.
Constituido por placas eritematosas, hiperqueratósicas, adherentes. Su remoción causa dolor. Su margen es eritematoso e hiperpigmentado, con centro atrófico e hipopigmentado. Alopecia cicatrizal en áreas pilosas (cuero cabelludo). Lesiones discoideas en áreas de labios. Mutilaciones en nariz y boca (cicatriz perioral vermicular). Aunque infrecuente, puede desarrollar carcinoma espinocelular en áreas cicatrizales, luego de varios años de desarrollado.
Puede haber ANA + en menos del 5%. No se observa antiDNA en estos casos, y muy rara vez positiviza antiRo/La y U1RNP.
En el 10% de los casos evoluciona a LES.

Lupus Eritematoso Sabañón.

Presenta con procesos inflamatorios, dolorosos a la presión, como grandes nódulos, con depresión central o ulceración.
Los sitios de predilección coincide con sabañones, en áreas acrales, dedos de manos y pies, pabellón auricular y punta nasal.
Su frecuencia aumenta en temporadas frías y húmedas.
Serología: la positividad para ANA, AntiRo y factor reumatoideo es variable. La presencia de AntiADN es inusual.
La asociación con LES es del 20%.

Lupus Eritematoso Profundo.

También conocido como paniculitis lúpica. De localización subcutáneo, es nodular o discoide, con infiltración firme, superficie eritematosa inflamatoria, y puede superponerse con lesiones discoides. Puede localizarse en glúteos, caderas, muslos, cara, tórax y antebrazos. En raras ocasiones puede debutar con edema periorbitario. La ulceración y la calcificación son eventos posibles de hallar, y su curación puede resultar en cicatrices y lipoatrofia profunda.
Serología: ANA + en más del 75%. No presenta positividad para AntiADN, si esto ocurre es evidencia de transición a LES.
El 35-50% de los casos asocia a LES.

Lupus Eritematoso Tumidus.

Las lesiones clásicas son placas eritematosas, infiltradas, urticarianas con superficie suave, sin compromiso epidérmico, con patrón anular o semicircular.
Se distribuye especialmente en áreas expuestas al sol, cara, tórax superior, extremidades superiores.
Estas lesiones resuelven con cicatrices o secuelas pigmentarias.
Presenta fotosensibilidad exagerada.
Serología: ANA (+) en 10-30%, AntiRo/La: (+) 5%.
Su curso tiene muy buen pronóstico, con remisión espontánea frecuentemente.

Etiopatogenia.

La patogenia de la LEC es compleja y multifactorial, incluida la susceptibilidad genética, los desencadenantes ambientales y la participación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. La patogenia de LEC incluye el papel de la radiación ultravioleta (UV), la eliminación deficiente de células apoptóticas y complejos inmunes junto con la acumulación de autoanticuerpos y la desregulación de las células T y B.

Para poder entender determinadas terapias biológicas es indispensable saber el rol que cumple el Linfocito T en la etiopatogenia del LE. La célula T es un actor central en el LES actuando como mediador en la cascada del proceso inmunológico. Interactúa con la Célula B produciendo autoanticuerpos IgG de alta afinidad asociados con la generación del LES. Además estimula a la Célula B y a otros efectores celulares de la cascada a producir las citoquinas responsables de la actividad del LES. En el caso de LEC, la inflamación es predominantemente mediada por Th1. El IFN tipo I, producido por las células dendríticas plasmocitoides reclutan los Linfocitos Th1 hacia las lesiones epidérmicas de LEC. La correlación histológica de estos eventos epidérmicos, es conocida como dermatitis de interfase.

Epidemiología.

El viraje de LEC a LES se considera en 20% del total de los pacientes, que se produce en 3 a 5 años, desde el diagnóstico. El 30% de los pacientes con LEC desarrollan más de una variante. Habitualmente comienza entre la 3º y la 4º década de vida. La proporción por género hombre:mujer es de 3:1 en el LEC mientras es de 9:1 en el LES.

Diagnóstico.

Basado en el hallazgo de manifestaciones clínicas, el estudio histopatológico y los resultados de exámenes de laboratorio.
La evaluación de las manifestaciones cutáneas puede mejorar con el uso de los scores de medida de actividad del LES y con los específicos de LEC. Es importante determinar si las lesiones cutáneas reflejan actividad de la enfermedad, habitualmente reversible con tratamiento, en oposición al daño cutáneo irreversible (cicatrices, pérdida de cabello, hipo o hiperpigmentación). Determinar la respuesta al tratamiento en LEC puede ser dificultoso debido al gran espectro de manifestaciones cutáneas.

Contamos con varios métodos de medición de actividad en esta enfermedad, como por ejemplo: Sistemic Lupus Eritematoso Disease Activity Index (SLEDAI), British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index, y el SLEDAI 2K RI50, cuando estamos frente a un paciente con LES; en caso de LEC, Cutaneous Lupus Area and Severity Index (CLASI) es la herramienta utiliza para evaluar actividad, severidad, daño y respuesta al tratamiento.

Histopatología.

Ante la sospecha de LEC debe realizarse biopsia de una lesión activa libre de tratamiento alguno. Para arribar al diagnóstico, en esta muestra deben encontrarse los siguientes elementos: dermatitis de interfase con infiltrado linfocitario epidérmico, vacuolización de queratinocitos basales y cuerpos coloides. Elementos secundarios pueden estar presentes, como acantosis, infiltrados dérmicos y depósitos de mucina, de modo variable, dependiendo de la variante clínica. Para el hallazgo de estos elementos debemos contar con tinciones especiales como PAS para membrana basal y células dendríticas plasmocitoides. AIcian blue para la detección de depósitos de mucina en dermis.

Inmunofluorescencia Directa.

En LEC muestra depósitos granulares de C3, IgG e IgM en piel lesional. Puede ser diagnóstico de certeza. Pueden verse falsos-positivos áreas expuestas al sol en procesos como rosácea. En LES, IFD es insuficiente para realizar diagnóstico, se requiere correlación con hallazgos clínicos.

Fotoprovocación.

Por medio de técnicas estandarizadas, la exposición a radiación ultravioleta, se logra evidenciar la aparición de lesiones específicas de cada variedad de lupus. Las mismas aparecen con período de latencia de 4-8 días. A diferencia de otras fotodermatosis, como la erupción polimorfa solar, las lesiones aparecen más tempranamente, lo que sirve como diagnóstico específico y confirmatorio.

Criterios Diagnósticos LES (EULAR/ACR).

General

• Fiebre

Cutáneo

• Alopecia no cicatrizal

• Úlceras orales

• LECSA-LED

• LECA

Artritis

• Sinovitis en más de 2 articulaciones, dolor a la presión en más de 2 articulaciones o rigidez matinal por más de 30 minutos

Neurología

• Delirio

• Psicosis

• Convulsiones

Serositis

• Derrame pleural o pericárdico

Hematología

• Anemia

• Trombocitopenia

• Hemólisis Autoinmune

Renal.

• Proteinuria.

• Nefritis Lúpica.

Serológicos.

• Antifosfolipídicos.

• Hipocomplementemia. C3, C4.

• Anti DNA.

• Anti SM.

Parámetros de Laboratorio.

Hemograma. Anemia, leucopenia (linfopenia), trombocitopenia

Eritrosedimentación. Incrementa, hipogammaglobulinemia, en 20-50% de pacientes con LEC.

PCR. Puede incrementar en LEC/LES, puede indicar infección, pero también puede considerarse signo de serositis o artritis.

Creatininemia. Es muy poco sensible en los estadios tempranos de la nefritis lúpica. Sus niveles comienzan a incrementar con el compromiso avanzado del riñón. Estos niveles dependen de la edad del paciente y de su masa muscular. En estos casos son más confiables la filtración glomerular estimada (eGFR) o el clearence de ccreatinina en orina de 24hs

Sedimento urinario y proteinuria. Es requerido en la evaluación de la función renal.

Función hepática. Su alteración puede observarse en casos de síndrome de superposición con hepatitis autoinmune, o como evento adverso por fármacos.

CPK/LDH. Puede verse elevado CPK por miositis asociado a LES, aunque raramente, con evento adverso por hidroxicloroquina; la hemólisis puede generar un aumento de LDH.

Proteinograma. Hipoalbuminemia por nefritis lúpica, gammopatía monoclonal (2-4% de los casos).

ANA (Hep2). Es el principal screening para enfermedades del tejido conectivo. En LEC los títulos son habitualmente bajos (<1/320). Es condición necesaria para el diagnóstico de LES.

Ac Antifosfolípido. Más frecuentemente cardiolipinas, beta2glicoproteina, anticoagulante lúpico. Son criterio diagnóstico de LES. Son marcadores serológicos para síndrome de anticuerpo antifosfolipídicos. Pueden ser detectados en varias formas de LEC, pero infrecuentes, siendo más frecuentes en LES.

C3/C4. Criterio diagnóstico de LES. Es característico sus bajos niveles, siendo muy bueno para el monitoreo de la actividad de la enfermedad.

Diagnósticos Diferenciales..

Varios son los posibles diagnósticos comparables, pero el más importante es Erupción polimorfa solar, principalmente con las variantes LECSA y LECD. Pero un variado espectro de procesos pueden ser confundidos con alguna variante de LEC. En el caso de LECA: dermatomiosis, rosácea, dermatitis seborreica, tinea faciei (también en LECD), dermatitis perioral, eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica; en LECSA los posibles son psoriasis, tinea corporis, erupción por drogas, eritema anular centrífugo, micosis fungoide, eritema multiforme, dermatitis seborreica. En LECD, queratosis actínica, sarcoidosis. En LEP, sarcoidosis, paniculitis, varias formas de linfoma, morfea, granuloma anular profundo, entre otros.

Prevención

Protección Solar.

La estrecha relación entre LEC y su exacerbación por el sol, requiere una actitud dirigida a evitar la exposición, no sólo con el uso de protectores altos sino también con cambios de costumbres, como horarios de trabajo nocturnos, prendas de vestir adecuadas para repeler la luz, lentes con la protección adecuada, protectores solares con filtros aptos para UVA y UVB, aplicados 20-30’ previos a la exposición solar.

¿Qué scores de actividad disponemos para evaluar LEC?.

CLASI/RCLASI.

Confeccionado en 2005, Cutaneous Lupus Area and Severity Index, clasifica a los pacientes en leves (0-9), moderados (10-20) y severos (21-70). Una reducción del CLASI de 4 puntos se considera respuesta terapéutica efectiva. Una variante revisada (RCLASI), incluye en la evaluación signos como edema/infiltración o nódulos/pápulas profundos, lo que permite evaluar varias formas de LEC.

Calidad de Vida.

El compromiso cutáneo en LEC provoca frecuentemente alteraciones en la calidad de vida, debido a desfiguración, cicatrices, alopecia, lesiones mucosas, lesiones dolorosas.

No existe métodos específicos para evaluar calidad de vida en estos pacientes, aunque se recomienda el uso de DLQI o Skindex-29. El monitoreo del tratamiento debe considerar, siempre, los aspectos cosméticos, ya que influyen decididamente en la calidad de vida, principalmente las lesiones de la cara y el cuero cabelludo.

Pronóstico

Distintas variantes de LEC pueden, con diferentes frecuencias, iniciar el compromiso de órganos internos, como indicio de su viraje a LES. Entre las variantes de LECC, el LECD puede virar a LES en menos del 5%, siendo LECSA la variante que lo haga más frecuentemente, en 10-15% de los casos. Las manifestaciones extracutáneas más frecuentes son artralgias/artritis y proteinuria. Los pacientes con LECD diseminado tienen mayor compromiso extracutáneo y, por ende, mayor transformación en LES que los pacientes con formas localizadas.

El extenso compromiso cutáneo en LEC puede ser considerado como factor pronóstico.

Tratamiento

Los tratamientos clásicos utilizados son limitados y no han sido aprobados aún para LEC. La primera línea de tratamiento incluyen cambios en el estilo de vida como fotoprotección y dejar de fumar, junto con tratamientos tópicos como corticosteroides e inhibidores de la calcineurina. Las alternativas sistémicas son, con frecuencia, necesarias. Los antimaláricos de síntesis son, a menudo, utilizados como primera línea de tratamiento sistémico, pero también otros inmunomoduladores y supresores, como metotrexate, azatioprina, micofenolato sódico y mofetil, dapsona, talidomida y lenalidomide.

Las opciones biológicas tanto en las formas sistémicas como cutáneas son de gran interés. Las alternativas en este campo podemos diferenciarlas según el blanco hacia la cual están dirigidas: células B, células T o citoquinas. En la actualidad no existe ningún fármaco biológico aprobado para el tratamiento de LEC.

Terapias dirigidas a la Célula B.

Rituximab

Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20, que induce la depleción de células B. Originalmente dirigido al tratamiento de linfomas B, actualmente se utiliza en varios procesos autoinmunes, como artritis Reumatoide, pénfigo vulgar y vasculitis ANCA +. Es muy escasa la información en relación a LEC. Muy pocos pacientes tratados con LEC (agudos, sub agudos o crónicos), pero todos han conseguido remisión parcial o total.

Belimumab

Anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra el factor estimulante de células B, que impide la unión con el receptor, por ende reduce la vida de los linfocitos B maduros. Actualmente es el único biológico aprobado para el uso en LES, en el caso de LEC sólo hay cohortes observacionales a partir de manifestaciones cutáneas de LES, por lo que no hay estudios firmes en LEC. En estudios con pacientes con LES con manifestaciones cutáneas han presentado reducción de SLEDAI y la dosis de corticoides requeridas al cabo de un año de tratamiento.

En otros estudios europeos en LES, se observó la reducción del CLASI en manifestaciones de ACLE y SCLE. En casos de LEC crónico se ha observado una gran mejoría de la manifestaciones en semana 16 medido por SLEDAI, PGA y CLASI. De todos modos se requieren más estudios controlados y de vida real para sacar conclusiones más serias.

Terapias dirigidas a la Célula T.

Abatacept

Proteína de fusión de la molécula del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA 4) y a la porción Fc de la IgG1 la cual inhibe la activación de la Célula T coestimuladora. Aprobado para su uso en artritis reumatoide y artritis idiopática juvenil. Como consecuencia de estudios prospectivos y retrospectivos en LED se sugiere su acción sobre manifestaciones cutáneas de lupus inespecíficas, no observándose efectividad en LECC. Su acción sobre LECA y LECSA está aún evaluándose.

Lupuzor

Es un péptido sintético ligado a las proteínas de superficie de las células presentadoras de antígenos (HSPA8/HSC70). Actúa como inmunomodulador principalmente inhibiendo la reactividad de la Célula T. Los estudios preliminares hablan de la efectividad de Lupuzor en LE e indican un gran beneficio principalmente en las manifestaciones articulares y cutáneas a las 12 semanas, recibiendo 200microgrs/4 semanas.

Terapias dirigidas a las Citoquinas: Anti INF.

Anifrolumab

Anticuerpo monoclonal anti IgG1k, totalmente humanizado, que liga al receptor de IFN-α/β/ω e interfiere en la señalización de todos los IFN tipo I. En los primeros estudios de LES de fase IIb, con procesos moderados a severos, consiguió una reducción del 50% en el CLASI a las 52 semanas y los resultados de seguridad en fase III son promisorios.

Sifalimumab

Anticuerpo monoclonal IgG1k, humanizado, que liga e interfiere con todas las variantes de IFN-α. En cuanto a los estudios preliminares están más avanzados que con Anifrolumab, mostrando una gran respuesta en estudios de fase II en pacientes con LES activo severo, así como en las manifestaciones cutáneas moderadas (CLASI >10). En semana 52 se ha observado una reducción de al menos 4 puntos en CLASI con todas las dosis probadas de 200-600 y 1200mg con un punto de máxima mejoría entre 20-24 semanas.

AMG811

Anticuerpo humanizado tipo IgG1 anti IFNγ. Actualmente sólo se cuenta con estudios fase I en pacientes con LED, concomitante o no con LES. No han mostrado diferencias significativas, respecto de placebo, en el CLASI.

Terapias dirigidas a Citoquinas: IL6.

Tocilizumab

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado contra en receptor de la cadena α de la IL6, que inhibe la unión de la IL6 soluble y el componente de membrana. Ya aprobado para el uso en artritis reumatoide y artritis idiopática juvenil.

Estudios fase I y varios series de casos muestran su efectividad en LES, pero no hay estudios en LEC, aunque se observa mejoría de las manifestaciones cutáneas en el LES.

Sirukumab

Anticuerpo humano anti IL6. Sólo hay resultados de estudios fase I que no muestran con claridad su eficacia.

Terapias dirigidas contra IL: IL 12/23.

Ustekinumab

Es un anticuerpo monoclonal humano anti IgG1 kappa dirigido específicamente contra la unidad p40 de las IL12 y 23. Actualmente aprobado para su uso en psoriasis en placas y artritis psoriásica. Hay escasa estadística sobre su rol en LEC. Si se registra mayor información en LES con manifestaciones cutáneas observándose una mejoría de hasta el 50% en CLASI.

Bibliografía

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